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Cuenca ist eine mittelalterlische Stadt. Es gibt Historiker, die behaupten, ihre Ursprung habe mit den Concanos (kriegerlicher Stamm der Cantabri) und mit einer Niederlassung von Lobetani (Keltibererstamm) zu tun. Auf dem heutigen Gelände gab es bereits im 9. Jh. eine Festung namens Conca, die von den Mauren errichtet wurde.
Die Stadt wurde 1177 nach einer 9 Monate langen Belagerung von Alfons VIII. erobert. Von diesem Zeitpunkt an kam Cuenca zur Corona de Castilla (Kastilienreich) hinzu, Tatsache, die eine Bevölkerungszunahme verursachte. In den folgenden Jahrhunderten und bis dem 17. Jahrhundert verwandelte Cuenca sich dank ihrer Landwirtschaft und ihrem Viehhandel in einem der bedeutendsten Wirtschaftszentren Kastiliens.
Die Steigerung des Wollpreises stürzte Cuenca in eine tiefe Wirtschaftskrise. Nachher erklärte Karl IV. einen Erlass, durch den alle Handwerksbetriebe geschlossen wurden, um eine mögliche Konkurrenz für die Königliche Wandteppichfabrik zu vermeiden. Die Kämpfe zwischen adeligen Familien, überhaupt die Familie López Vázquez de Acuña und die Familie Hurtado de Mendoza, spielten auch eine wichtige Rolle in der Geschichte der Stadt.
Auf der politischen Ebene nahmen sie an dem spanischen Erbfolgekrieg zugusten von Philipp V. und anderen späteren kriegerischen Konflikten teil, wie die Carlistenkriege oder der Unabhängigkeitskrieg.