Die Bauarbeiten wurden von Enrique Egas auf dem Muster der gotischen Kathedrale von Toledo angefangen. 1529 wurde der Bau dem Architekten Diego de Siloé übergeben, wer einen neuen Entwurf im Stil der spanischen Renaissance plante, indem er den Längsbau mit dem Zentralbau einband. Das gab ihm die Anerkennung der damaligen Architekten.

Die Kathedrale besteht aus fünf Schiffen, die voneinander durch imposante Pfeiler getrennt sind, und aus einem mit flämischen Bleiglasfenstern versehenen Chorumgang, von Theodor von Holland und Juan Campen. Die eindrucksvolle barocke Fassade, wurde von Alonso Cano 1667 als einen monumentalen Triumphbogen mit Kassetten und drei Gängen zwischen verzierten Pilastern entworfen, was dem Bau intensive Lichtkontraste gibt. Siloé entwarf zwei hohe Türme. Trotzdem wurde nur einen von denen errichtet, der lediglich 57 m statt 81 m hoch war, wie er geplant wurde.

Im Inneren des Tempels ragt die Hauptkapelle, Meisterwerk von Siloé, hervor. Sie hat einem kreisförmigen Grundriss und ist sehr hoch. Die Höhe wird von zwölf korinthischen Säulen gestützt. Hier befinden sich die betenden Statuen der Katholischen Könige, von Pedro Mena und Madrazo. In dem Hauptaltar der Sakristei hängt einem großen Gekreuzigte von Martínez Montañés und in einer Vitrine wird eine kleine Madonna von Alonso Cano aufgehoben. Das ornamentierte Lesepult wurde auch von Alonso Cano geschaffen. Hervorzuheben sind die Kapellen von der Virgen del Pilar, von Nuestra Señora de la Antigua und von der Trinidad.

Neben ihr befindet sich die Kirche des Sagrario, im Stil des Neoklassizismus. Sie besitzt eine hohe Kuppel aus der Renaissance, von Hurtado Izquierdo 1705 – 1759. Im Dommuseum sind Meisterwerke von den Künstlern Bocanegra, Risueño, Sánchez-Cotán, Raxis, Cieza, Pacheco oder von Bildhauern wie Alonso und Pedro de Mena oder Pablo Pacheco zu bewundern.

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