Mandado construir en 1521 por el Arzobispo Fonseca, durando las obras hasta 1578 destruyendo la Ermita de San Hilario. También se conoce con el nombre de “Colegio de los Irlandeses” por acoger a los estudiantes y seminaristas de ese país. El edificio fue trazado por Juan de Álava, pero tuvo una importante intervención posterior Diego de Siloe, que diseñó la portada presentando siete balcones coronados por un frontón triangular con las esculturas de San Agustín y San Ildefonso, junto al medallón de Santiago en la batalla de Clavijo.

El patio, sin duda uno de los más bellos del Renacimiento español, de dos pisos cuyas arcadas la inferior es de medio punto y la superior de arcos rebajados, dando esbeltez mediante pináculos decorativos sobre el eje de los pilares.

Destaca también la capilla, con portada y nave de Juan de Álava; cimborrio, crucero y cabecera de Rodrigo Gil de Hontañón y retablo de Alonso Berruguete compuesto por pinturas y esculturas.

Junto al Colegio se encuentra la Hospedería, edificio en su origen destinado a alojar a los colegiales “huéspedes” que ya había concluido sus estudios y se hallaban a la espera de colocación. Es un edificio barroco articulado también en torno a un patio y que actualmente aloja el Centro de Posgrado, Formación Continua y Actividades Culturales de la Universidad de Salamanca.