Construido bajo el reinado de lo Reyes Católicos, como deber que tenían como Estado, en refugiar a los pobres, en asistir a los enfermos y a los huérfanos; a la vez que dan imagen de legitimidad del Estado que recae sobre ellos con sus heráldicas, cumpliendo a su vez su carácter propagandístico.

El edificio es una mezcla de estilos sabiamente mezclados: el mudéjar, el gótico y el renacentista.

Su planta está diseñada en forma de cruz griega siguiendo el modelo del Hospital Mayor de Milán, obra de Filarete pero reducido a la mitad de éste. La portada es de mármol de Sierra Elvira, de García de Pradas, en ella podemos observar cuatro columnas corintias, y sobre esta la imagen de la virgen y a ambos lados las figuras orantes de Isabel y Fernando, obra de Alonso de Mena. Igualmente está presente el escudo de los Reyes Católicos y de Carlos V.

En el interior, en donde la crucería divide el edificio en cuatro partes iguales, dan lugar a cuatro patios. En el piso inferior las crujías o naves son bóvedas de crucería gótica, mientras que arriba se cierran con armaduras mudéjares.

Salones con artesonados mudéjares y renacentistas.

En el centro de la crujía inferior se cierra con bóveda nervada sobre gruesos pilares adornados con columnillas; el piso noble es ocupado ahora por la Biblioteca General de la Universidad de Granada, cubriéndose en el crucero o en el centro con una gran cúpula de madera decorada con casetones, diseñada por Melchor de Arroyo bajo la aprobación de Diego de Siloé.

Sobre ella se levanta el cimborrio con profusa decoración de sus pináculos aún de tradición gótica. De sus cuatro patios sólo se ejecutaron los de la izquierda. El primero es el Patio de los Mármoles,muestra los escudos imperiales, obra de Martín de Bolívar; el segundo es el denominado el Patio de la Capilla que es el único que se concluye en 1536. El edificio hoy es Sede del Rectorado de la Universidad.

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