Edificio fundado por el cardenal Pedro González de Mendoza a comienzos del siglo XVI, con la pretensión de acoger a los niños huérfanos. Instalado en el antiguo hospital de la Santa Cruz, edificio de estilo renacentista, caracterizado por poseer una fachada plateresca, el claustro y una escalera palaciega, obra de Covarrubias, y sus artesonados mudéjares y renacentistas.

Hoy día, convertido en museo, comprende secciones de Bellas Artes, Arqueología y Artes decorativas. Las amplias galerías en cruz de este inmueble están dedicadas a exhibir varias pinturas de El Greco, como “La Asunción de la Virgen” e importantes piezas de arte visigótico, como tumbas, estelas o altares.

Asimismo, este museo es utilizado para importantes exposiciones temáticas. Considerado como uno de los mejores museos provinciales de España.